制藥企業(yè)其生產(chǎn)的全過(guò)程必須滿足GMP標(biāo)準(zhǔn)，才能對(duì)藥品的質(zhì)量加以保證，而制藥企業(yè)GMP潔凈車間技術(shù)就是保證GMP成功實(shí)施的主要手段之一。只有科學(xué)地實(shí)施GMP標(biāo)準(zhǔn)，才能為生產(chǎn)合格的生物制品提供全面有效的保證。下面磊建凈化簡(jiǎn)述GMP制藥潔凈車間的區(qū)域劃分和GMP制藥潔凈車間布置的一般要求。

　　一、簡(jiǎn)述制藥潔凈車間的區(qū)域劃分

　　GMP制藥潔凈車間布局是根據(jù)生產(chǎn)工藝流程、設(shè)備、空調(diào)凈化、給排水、各種設(shè)施及各種規(guī)范、規(guī)章要求的綜合設(shè)計(jì)結(jié)果，體現(xiàn)著設(shè)計(jì)的規(guī)范性、技術(shù)性、先進(jìn)性、經(jīng)濟(jì)性和合理性，是GMP制藥潔凈車間硬件的重要組成部分。

　　根據(jù)WHO的GMP，藥廠廠房平面內(nèi)可以分以下幾個(gè)區(qū)：

　　(一)室外區(qū)

　　室外區(qū) (黑色區(qū))是廠區(qū)內(nèi)部或外部無(wú)生產(chǎn)活動(dòng)和更衣要求的區(qū)域。通常與生產(chǎn)區(qū)不連接的辦公室、機(jī)加工車間、動(dòng)力車間、化工原料儲(chǔ)存區(qū)、餐廳、衛(wèi)生間等在此區(qū)域。

　　(二)一般區(qū)和保護(hù)區(qū)

　　一般區(qū)和保護(hù)區(qū)(非控制區(qū)，制藥黑色區(qū))是廠房?jī)?nèi)部產(chǎn)品外包裝操作和其他不將產(chǎn)品或物料明顯暴露操作的區(qū)域，如外包裝區(qū)、QC實(shí)驗(yàn)區(qū)(質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室)、原輔料和成品儲(chǔ)存區(qū)等。

　　1.一般區(qū)：沒(méi)有產(chǎn)品直接暴露或沒(méi)有直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備和包材內(nèi)表面直接暴露的環(huán)境。如無(wú)特殊要求的外包裝區(qū)域，環(huán)境對(duì)產(chǎn)品沒(méi)有直接或間接的影響。環(huán)境控制只考慮生產(chǎn)人員的舒適度。

　　2.保護(hù)區(qū)：沒(méi)有產(chǎn)品直接暴露或沒(méi)有直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備和包材內(nèi)表面直接暴露的環(huán)境。但該區(qū)域環(huán)境或活動(dòng)可能直接或間接影響產(chǎn)品。如有溫濕度要求的外包裝區(qū)域、原輔料及成品庫(kù)房、更衣室等。

　　(三)潔凈區(qū)

　　潔凈區(qū)(制藥灰色區(qū))是廠房?jī)?nèi)部無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)的區(qū)域和無(wú)菌產(chǎn)品滅(除)菌及無(wú)菌操作以外的生產(chǎn)區(qū)域。非無(wú)菌產(chǎn)品的原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品，以及與工藝有關(guān)的設(shè)備和內(nèi)包材在此區(qū)域暴露。如果在內(nèi)包裝和外包裝之間沒(méi)有隔離，則整個(gè)包裝區(qū)域應(yīng)歸入此等級(jí)的區(qū)域。潔凈區(qū)是GMP管理中的重點(diǎn)區(qū)域，分為ABCD四個(gè)等級(jí)。

　　1. A 級(jí)潔凈區(qū):高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)(罩)維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s(指導(dǎo)值)。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。

　　2. B 級(jí)潔凈區(qū)：指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A 級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。

　　3. C 級(jí)潔凈區(qū)

　　4. D 級(jí)潔凈區(qū)：指無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。

　　(四)無(wú)菌區(qū)

　　無(wú)菌區(qū)(制藥白色區(qū))是無(wú)菌產(chǎn)品的生產(chǎn)場(chǎng)所。

　　(一)生產(chǎn)區(qū)域布局

　　生產(chǎn)區(qū)域的布局要順應(yīng)工藝流程，布局緊湊、合理，減少生產(chǎn)流程的迂回、往返、以利物料迅速傳遞，便于生產(chǎn)操作、管理和最大限度地防止差錯(cuò)和交叉污染。

　　(二)合理規(guī)模的區(qū)域

　　應(yīng)有與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的生產(chǎn)區(qū)和存儲(chǔ)區(qū)。生產(chǎn)區(qū)內(nèi)設(shè)置必要的工藝設(shè)備，不允許放置與操作無(wú)關(guān)的物料。儲(chǔ)存區(qū)不得用作非區(qū)域內(nèi)工作人員的通道。

　　(三)制劑生產(chǎn)車間的配置

　　制劑生產(chǎn)車間除應(yīng)具有生產(chǎn)的各工序用室之外，還應(yīng)配套足夠面積的生產(chǎn)輔助用室，如原輔料暫存室(區(qū))、稱量室、備料室，中間產(chǎn)品、內(nèi)包材等各自的暫存室(區(qū))，工器具與周轉(zhuǎn)容器的洗滌、干燥、存放室，清潔用具的洗滌、干燥、存放室，工作服的洗滌、整理和保管室，并按需配置制水間、空調(diào)凈化機(jī)房、車間檢驗(yàn)室等。

　　GMP(2010)對(duì)藥廠平面明確分為生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)和輔助區(qū)。其具體內(nèi)容和WHO GMP的規(guī)定略有不同：

　　生產(chǎn)區(qū)中含貯存區(qū)(不同于倉(cāng)儲(chǔ)區(qū))、稱量室、包裝區(qū)、中間控制區(qū)。倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)中含物料取樣區(qū)。質(zhì)量控制區(qū)中除含有各種實(shí)驗(yàn)室、儀器室外，還包臺(tái)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房。輔助區(qū)除不舍動(dòng)物房外，和WHO的GMP相似?；蛘撸訉?duì)空氣潔凈度要求的程度，將平面劃分三個(gè)區(qū)：

　　在上述前兩個(gè)區(qū)內(nèi)，只應(yīng)設(shè)置必要的工藝設(shè)備，盡量減少潔凈面積，控制層商，以降低投資和能耗。

　　但是潔凈區(qū)與準(zhǔn)潔凈區(qū)內(nèi)也應(yīng)設(shè)置足夠的與生產(chǎn)車間潔凈度級(jí)別相適應(yīng)的衛(wèi)生通道和生活設(shè)施，并設(shè)置一定的安全出入口，這些是不能太省的。此外，要有足夠的中間貯存和中轉(zhuǎn)面積。例如片劑車間一定要有足夠的中貯和清洗面積，以減少混藥和亂堆放。這也有一個(gè)發(fā)展余地問(wèn)題，如車間中中轉(zhuǎn)面積太少，當(dāng)產(chǎn)量不斷增加后，導(dǎo)致車間內(nèi)各處都是料桶，既不美觀又不便管理。但中轉(zhuǎn)面積太大又造成浪費(fèi)，所以應(yīng)在工藝生產(chǎn)的安排上盡量周轉(zhuǎn)快，并且改進(jìn)貯桶形式和方法，以降低中轉(zhuǎn)面積和潔凈要求。

　　又如若省去稱量室，則為人為差錯(cuò)開(kāi)了方便之門。因?yàn)檫@就只能在配料崗位旁稱量，使剩余的原輔料就地存放，稍宥疏忽就釀成差錯(cuò)。國(guó)內(nèi)就發(fā)生過(guò)以“安坦”當(dāng)“丙谷胺”投料，造成胃病患者服藥后精神異常的案例。

　　特別要強(qiáng)調(diào)的是，建筑上應(yīng)充分考慮回風(fēng)口、回風(fēng)道的位置與面積，建筑面積再緊也要為此留一點(diǎn)余地。

　　在輔助區(qū)中應(yīng)考慮管井和吊頂空間，以利管道安排和整潔。

　　二、GMP制藥潔凈車間布置的一般要求

　　1、制藥生產(chǎn)企業(yè)潔凈室的特點(diǎn)

　　GMP規(guī)定制劑、原料藥的精烘包、制劑所用的原輔料、直接與藥品接觸的包裝材料的生產(chǎn)均應(yīng)在潔凈區(qū)域內(nèi)進(jìn)行。藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈室或潔凈區(qū)系指對(duì)塵粒及微生物污染需進(jìn)行規(guī)定的環(huán)境控制的區(qū)域，其建筑結(jié)構(gòu)、設(shè)備及其使用均具有減少對(duì)該區(qū)域污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能，因此藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈室有其自身的特點(diǎn)。

　　控制環(huán)境中的微塵顆粒、微生物，對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室同樣重要。微塵顆粒，特別是塵粒存在直接質(zhì)量及寄生了微生物危及人們的生命安全。大量臨床資料表明，如污染了7～12um的塵粒的尤其是靜脈注射用藥，可以導(dǎo)致熱原反應(yīng)、肺動(dòng)脈炎、微血栓或異物肉芽腫等，嚴(yán)重的會(huì)致人死命[6]。因此在設(shè)計(jì)藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室時(shí)，必須對(duì)可能產(chǎn)生微粒、塵埃的環(huán)節(jié)，如室內(nèi)裝修、環(huán)境空氣、設(shè)備等做出必要的規(guī)定，此外還必須對(duì)進(jìn)入潔凈車間的人員和物料進(jìn)行凈化處理。微生物多指細(xì)菌和真菌可以在一切地方產(chǎn)生，有很強(qiáng)的繁殖力?？諝庵械奈⑸锒鄶?shù)附著灰塵上，也有的以芽孢狀態(tài)懸浮在空氣中。由于微生物不斷生長(zhǎng)和繁殖，因此它是“活的粒子”。在溫度溫度條件適宜的情況下，它們一晝夜可增殖10的21-24倍，因而對(duì)微生物的控制尤為重要。對(duì)制藥待業(yè)造成污染主要是微塵、細(xì)菌、病毒、熱原、過(guò)敏性物質(zhì)，注射藥如果污染了細(xì)菌輕則局部紅腫化膿、重則可引起全身細(xì)菌性感染性疾病，口服及外用藥除了不能有大腸桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、活螨和螨卵外對(duì)霉菌和雜菌也要進(jìn)行限制。

　　正是這些原因，藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室必須同時(shí)對(duì)生產(chǎn)環(huán)境中的微粒和微生物加以控制。衛(wèi)生部頒布的GMP第十四條中提出的潔凈級(jí)別(表一)就體現(xiàn)了這方面的要求，同時(shí)也反映出藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室不同于其它工業(yè)潔凈車間的特點(diǎn)。因此，作為藥品生產(chǎn)必要條件的廠房、設(shè)備等硬件，也必須從這方面予以考慮，并給以滿足。

　　2、潔凈車間的潔凈級(jí)別

　　潔凈車間的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，各國(guó)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)《潔凈車間設(shè)計(jì)規(guī)范》(GB78-84)中有關(guān)潔凈等級(jí)的規(guī)定如下表所示。

　　《潔凈車間設(shè)計(jì)規(guī)范》對(duì)廠房的潔凈度級(jí)別分為100級(jí)、10000級(jí)、100000級(jí)和300000級(jí)四個(gè)等級(jí)。1000級(jí)對(duì)制藥業(yè)來(lái)說(shuō)不是十分必要，其在電子機(jī)械行業(yè)較普遍，>300000級(jí)的環(huán)境潔凈度控制對(duì)制藥業(yè)無(wú)太大的實(shí)際意義。上述四級(jí)已基本可滿足各類藥品、原料藥的各工序生產(chǎn)環(huán)境的潔凈要求，而與國(guó)際上GMP對(duì)廠房潔凈度別劃分基本相同。新修訂的《潔凈車間設(shè)計(jì)規(guī)范》中廠房潔凈級(jí)別分類如下表所示。

　　3、潔凈室的消毒方法

　　制藥企業(yè)潔凈室與其他企業(yè)潔凈室有所不同，特別是無(wú)菌生產(chǎn)，即提供所謂的“無(wú)菌”環(huán)境(無(wú)菌室)，當(dāng)然“無(wú)菌”只是相對(duì)的。

　　3.1獲得無(wú)菌空氣的方法

　　(1)滅菌

　　利用加熱(干熱、濕熱)、化學(xué)試劑(如甲醛、環(huán)氧已烷)、臭氧、射線(如紫外燈照射)等方法，使空氣中細(xì)菌的蛋白質(zhì)變性以滅菌。

　　(2)除菌

　　利用過(guò)濾介質(zhì)(如各類空氣過(guò)濾器、高效過(guò)濾器)或靜電除塵法將空氣中塵埃、雜菌、予以捕集截留。

　　事實(shí)上，工業(yè)應(yīng)用的除菌方法往往也不是單一的，而是兩者的結(jié)合，對(duì)于流動(dòng)的空氣常采用過(guò)濾介質(zhì)除菌，而對(duì)于靜止環(huán)境的空氣常采用滅菌法，用于無(wú)菌室、培養(yǎng)室、傳遞窗、衣服等的滅菌。

　　3.2消毒方法

　　常見(jiàn)的表面消毒滅菌方法有紫外燈照射，臭氧接觸，過(guò)氧已酸、環(huán)氧已烷等氣體熏蒸，消毒劑噴灑等。清潔和滅菌是驅(qū)除微生物污染的主要手段，但必須保證清潔及滅菌的徹底性，因此藥品生產(chǎn)企業(yè)必須制定清潔與滅菌規(guī)程，并定期進(jìn)行驗(yàn)證，以確證清潔與滅菌劑及濃度、消毒設(shè)備、消毒時(shí)間以及最后的環(huán)境監(jiān)測(cè)。

　　(1)紫外燈消毒滅菌

　　紫外線滅菌燈在其它消毒方法未使用之前，為藥品生產(chǎn)企業(yè)普遍采用，主要用在潔凈工作臺(tái)、層流罩、物料傳遞窗、風(fēng)淋室乃至整個(gè)潔凈房間的消毒，只適用于表面殺菌[8]。

　　(2)臭氧消毒

　　臭氧在常溫、常壓下分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，很快自行分解成氧和單個(gè)氧原子，后者具有很強(qiáng)的活性，對(duì)細(xì)菌有極強(qiáng)的氧化作用，臭氧氧化分解了細(xì)菌內(nèi)部氧化葡萄糖所必須的酶，從而破壞其細(xì)胞膜，將它殺死。多余的氧原子則會(huì)自行重新結(jié)合成為普遍氧分子(O2)，不存在任何有毒殘留物，故稱無(wú)污染消毒劑。它不但對(duì)各種細(xì)菌有極強(qiáng)的殺滅能力，而且對(duì)殺死霉菌也很有效[9]。

　　(3)氣體滅菌 對(duì)環(huán)境空氣的滅菌傳統(tǒng)做法是采用某種消毒液在一定條件下讓其蒸發(fā)產(chǎn)生氣體來(lái)熏蒸。消毒液有甲醛、環(huán)氧已烷、過(guò)氧已酸、石碳酸和乳酸的混合液等[9]。

　　(4)消毒劑滅菌

　　潔凈室的墻面、天花板、門、窗、機(jī)器設(shè)備、儀器、操作臺(tái)、車、桌、椅等表面以及人體雙手(手套)在環(huán)境驗(yàn)證及日常生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)定期清潔并用消毒劑噴灑。常見(jiàn)的消毒劑有丙醇(75%)、已醇(75%)、戍二醛、潔爾滅等[10]。

　　無(wú)菌室用的消毒劑必須在層流工作臺(tái)中，用0.22μm的濾膜過(guò)濾后方能使用。 5.4潔凈室的測(cè)定

　　醫(yī)藥工業(yè)潔凈室的潔凈度包括懸浮粒子和活微生物兩個(gè)方面，因此潔凈度的測(cè)定主要進(jìn)行懸浮粒子和活微生物的測(cè)定[11]。

　　3.3懸浮粒子測(cè)定

　　懸浮粒子的測(cè)定可參見(jiàn)國(guó)家醫(yī)藥管理局頒發(fā)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)懸浮粒子的測(cè)試方法》，其基本內(nèi)容如下：

　　(1)懸浮粒子的測(cè)定方法主要有顯微鏡法及自動(dòng)粒子計(jì)數(shù)法。

　　(2)懸浮粒子潔凈度監(jiān)測(cè)的采樣點(diǎn)數(shù)目及其布置應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)及工藝關(guān)鍵操作區(qū)設(shè)置。

　　(3)懸浮粒子潔凈度測(cè)定的最小采樣量和最少采樣點(diǎn)數(shù)目參見(jiàn)《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)懸浮粒子的測(cè)試方法》的規(guī)定。

　　(4)懸浮粒子潔凈度級(jí)別的結(jié)果評(píng)定參見(jiàn)《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)懸浮粒子的測(cè)試方法》的兩個(gè)條件。

　　3.4 活微生物測(cè)定

　　活微生物測(cè)定的目的是確定浮游的生物微粒濃度和生物微粒沉降密度，以此來(lái)判斷潔凈室是否達(dá)到規(guī)定的潔凈度。因此活微生物的測(cè)定有浮游菌和沉降菌兩種測(cè)定方法。

　　我國(guó)GMP采用了與歐州共同體GMP一樣的浮游菌標(biāo)準(zhǔn)。由于我國(guó)用于檢測(cè)浮游菌濃度的儀器還不普遍，許多企業(yè)還是采用沉降菌的測(cè)試方法，所以這兩種方法一直并存著。

　　4. 結(jié)論

　　(1)制藥企業(yè)的潔凈車間是一種特殊建筑，是實(shí)施GMP的最大硬件。因此系統(tǒng)質(zhì)量的監(jiān)測(cè)是一項(xiàng)保障藥品安全和品質(zhì)優(yōu)良的必不可少的措施。

　　(2)如要同時(shí)滿足GMP標(biāo)準(zhǔn)中≥5微米和≥0.5微米懸浮粒子濃度時(shí)，必須建立起相應(yīng)的措施，如控制室內(nèi)發(fā)塵源，適當(dāng)增加換氣次數(shù)。盡量采用上送下回的氣流組織等，其重點(diǎn)應(yīng)在控制≥5微米懸浮粒子濃度上[1]。

　　(3)只要控制了懸浮粒子濃度，對(duì)于萬(wàn)級(jí)和十萬(wàn)級(jí)潔凈車間不用設(shè)置消毒裝置，也不必采取特別的消毒措施，均能完全達(dá)到相應(yīng)的浮游菌上限濃度。

　　總之，如果制藥企業(yè)的廠房潔凈室達(dá)到生產(chǎn)藥品的能力，必須要按照GMP規(guī)范來(lái)設(shè)計(jì)，否則會(huì)給自己和用藥人群造成巨大的損害